병원내 폐렴(nosocomial pneumonia, hospital-acquired pneumonia)의 치료

병원내 폐렴(nosocomial pneumonia, hospital-acquired pneumonia)의 치료

Nosocominal pneumonia(병원내 감염)로 항생제 투여를 하기로 결정하였다면, 항생제 치료의 효과를 최대로 얻고 항생제 과용을 줄이기 위해 다음 세 가지를 고려해야 한다:

1. 원인균으로 생각되는 균종

2. 원인균에 대해 active한 경험적 항생제의 선택

3. 배양 검사 결과에 따른 항생제의 adjustment와 투여 기간

Likely Etiologic Microorganisms

Ventilator-associated pneumonia(VAP, 인공호흡기관련 폐렴)의 원인균은 보통 환자의 orophrayngeal flora에서 유래 한다.

환자의 만성적인 기저 질환, 특정한 위험 인자, 급성 염증 반응, 각 병원이나 중환자실에 특정한 인자들이 oropharynx의 비정상적인 bacterial colonization을 촉진하며 환자가 특정한 균주에 감염이 되도록 유발한다.

그러므로 초기 항생제 치료는 pathogen의 lcal prevalence를 고려해야 하며 각 기관의 항생제 내성 양상을 고려해서 결정해야 한다.

입원 기간 동안 oropharyngeal flora의 변화 과정은 다음과 같다(figure 75.6).

1. 건강한 사람에서 정상적인 oropharyngeal flora가 colonization하는데, S. pneumonia, group A streptococci, meningococci와 같은 pathogenic microorganism들이 일시적으로 발견된다.

2. 만성 기저질환 혹은 급성 염증 반응을 겪는 환자들에서 정상적인 면역 반응의 장애가 나타난다.

그 결과 S. aureus나 Enterobacteriaceae 등이 oropharynx에 colonization 한다.

3. 항생제를 투여 중인 환자에게서 ESBL + Enterobacteriaceae, Enterobacter spp., P. aeruginosa, MRSA와 같은 내성균들이 colonization한다.

4. 광범위 항생제를 7일 이상 투여 중인 환자들에게서 MDR microorganism(A. baumannii, S. maltophilia, B. cepacia, and gram-positive microorganisms)들이 종종 colonization 한다.

Choice of Empirical Antimicrobials Likely to Be Active Against Causative Microorganisms

American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA)에서는 성인 nosocomial pneumonia의 치료에서 각 환자의 경험적 항생제는 증상의 발현 시점과 MDR pathogen에 대한 위험 인자의 유무에 기반해서 선택할 것을 권고하고 있다.

Box 75.2는 ATS/IDSA guideline에서 정의하는 MDR pathogen에 대한 위험 인자를 보여준다.

Figure 75.7의 algorithm은 nosocomial respiratory infection 환자의 초기 치료와 적절한 항생제의 선택을 보여준다.

최근의 ATS/IDSA guideline에서 권고하는 항생제는 table 75.3과 table 75.4에 있다.

Table 75.5는 경험적 항생제의 적절한 용량을 보여준다.

광범위 경험적 항생제는 내성균의 발생을 줄이기 위해서 배양 검사 결과가 나오자마자 빠르게 de-escaltion해야 한다.

Figure 75.7, table 75.3, table 75.4는 MDR organisms의 colonization에 대한 환자의 위험성에 기반한 경험적 항생제 치료에 대해 보여준다.

Gram-negative pathogen에 대한 병합 요법의 필요성에 대해 Aarts 등이 시행한 meta-analysis에서는 1805명의 환자를 대상으로 한 11 개의 RCT를 조사하였다.

단독 요법과 병합 요법을 비교했을 때 양 group 간에 유의한 mortality 차이는 없었다(RR = 0.94, 0.76-1.16).

임상적으로 pneumonia가 의심되거나(RR = 0.88, 0.72-1.07, figure 75.5) 배양 검사상 pneumonia로 확진 받은 환자군(RR = 0.86, 0.63-1.16)에서 치료 실패 여부를 비교한 경우에도 유의한 차이는 없었다.

Aarts MA et al. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator- associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2008;36:108-17.

Nebulized Antibiotics

Insufficient lung distribution, adverse side effect 발생, MDR 발생에 대한 seletive pressure 등 nosocomial pneumonia 환자에게 항생제를 정맥으로 주입하는 방법에는 여러가지 제한점들이 있다.

게다가 중환자에게 항생제를 정맥 투여하는 경우 sepsis-related higher volumes of distribution과 hyperdynamic states로 인해서 underdosing되는 경우가 많다.

항생제의 흡입 치료는 이와 같은 제한점들을 극복하기 위한 대안이라고 할 수 있다.

항생제 흡입 치료는 항생제의 systemic exposure와 adverse effect의 가능성을 크게 줄일 수 있으며, MDR infection의 위험 또한 감소 시킨다.

Palmer LB et al. Reduction of bacterial resistance with inhaled antibiotics in the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:1225-33.

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Laboratory model에서 amikacin의 흡입 치료는 정맥 투여에 비해서 pulmonary concentration이 30배 이상이었다고 보고된 바 있다.

Lu 등이 시행한 pivotal study에서는 ceftazidime과 amikacin을 흡입 치료한 susceptible or intermediate resistant gram-negative pathogen 환자 20명을 같은 항생제를 정맥으로 투여 받은 susceptible strain에 감염된 17명의 환자와 비교하였다.

치료 시작 8일 후 양 group의 cure rate은 유사하였지만, treatment-associated antibiotic resistance는 intravenous group에서 더 높았다.

Lu Q et al, Nebulized Antibiotics Study Group. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:106-15.

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Niederman 등은 gram-negative VAP을 진단 받은 mechanically ventilated patient 69명을 amikacin 흡입 치료와 정맥 치료 group에 무작위 배정 후 비교하였다.

그 결과 amikacin이 lung parenchyma 전체적으로 잘 distrubtion되었으며 높은 tracheal level과 alveolar level에 도달한 반면, serum concentration은 renal toxicity threshold 미만이었다고 보고하였다.

Niederman MS et al. BAY41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentrations in mechanically ventilated patients with gram-negative pneumonia. Intensive Care Med 2012;38:263-71.

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최근 개발된 nebulizer는 aerosolized antibiotic dose의 lung deposition을 60%까지 증가시킨다.

Mechanical ventilation 중인 환자에서 nebulized antibiotics의 lung deposition에는 여러 인자들이 큰 영향을 미친다.

우선 lung infection의 extent와 severity를 들 수 있으며, vibrating plate nebulizer는 aeosol delivery를 40%에서 60%까지 증가시킨다.

Nebulization 동안 humidification과 ventilatory circuit의 angular geometry도 고려해야 한다.

또한 laminar inspiratory flow를 증가시키는 ventilatory setting들도 aerosol particles의 distal lung disposition을 도와준다.

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Antimicrobial Therapy in Special Situations

Community-acquired MRSA의 지역적인 호발 정도를 고려했을 때, 영상의학적으로 cavity가 확인된 severe pneumonia와 respiratory secretion에서 gram-positive cocci 검출된 경우 경험적 치료로 linezolid나 vancomycin 투여가 적절하다.

최근 Spain Madrid의 3차 대학병원에서 보고된 RSA와 linezolid-resistant S. aureus의 outbreak가 보고되었으며, 이는 nosocomial transmission과 linezolid의 extensive usage와 관련된 것으로 알려졌다.

이런 경우에는 clinical experience는 거의 없지만 tigecycline이 유용한 대안일 수 있다.

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L. pneumophila serogroup 1에 의한 감염은 Legionella urinary antigen test로 진단할 수 있는데, 이 test는 hospital water supply가 L. pneumophila serogroup 1으로 colonization되어 있다고 알려진 경우 routine으로 시행해야 한다.

L. pneumophilia 감염증에서는 fluoroquinolon이나 macrolide가 적절한 치료제이다.

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Modifications of Therapy and Duration of Treatment

Figure 75.8은 nosocomial pneumonia 환자의 follow-up에 대한 flowchart를 보여준다.

항생제 투여 72시간 후에는 microbiological result에 따라서 반드시 adjustment해야한다.

만약 원인균이 처음에 투여한 경험적인 β-lactam에 susceptible하다면, 그 β-lactam을 계속 투여한다.

만약 susceptible하지 않다면, 다른 β-lactam을 투여한다.

MRSA를 target으로 해서 경험적 항생제를 투여했는데 균배양 검사에서 MRSA가 검출되지 않은 경우에는 해당 항생제를 중단해야 한다. 투여 3일에서 5일 후에는 fluoroquinolone과 특히 aminoglycoside는 중단해야 한다.

Aminoglycoside와 fluoroquinolone의 bactericidal activity는 투여 첫 날 bacterial load를 빠르게 감소시키므로, 이후에는 단독 치료로 충분하다.

이와 같은 전략은 resistant mutants의 출현 가능성을 줄여주고 aminoglycoside에 의한 nephrotoxicity를 최소화한다.

항생제를 8일이나 그 미만의 기간 동안 투여해도 감염증의 대부분은 효과적으로 치료된다.

네 개의 RCT를 대상으로 한 meta-analysis에서 단기간(7~8일) 항생제 치료를 장기간(10~15일) 항생제 치료와 비교하였는데 mortality에서 유의한 차이가 없었다고 보고하였다.

단기간 항생제 치료 group에서 antibiotic-free day가 증가하였으며, 장기간 항생제 치료 group에서 relapse가 더 적었다(OR = 1.67; 95% CI = 0.99-2.83; P = 0.06).

Dimopoulos G et al. Short- vs long-duration antibiotic regimens for ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Chest 2013;144: 1759-67.

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장기간 항생제 투여가 필요한 경우 가 있다.

1. Legionella spp.과 같은 intracellular microorganism에 의한 감염증

2. Biofilm이나 prosthetic device가 있는 경우

3. Tissue necrosis, abscess formation, closed cavity 내의 감염증(eg, empyema)

4. Original infection의 presistence(eg, perforation or endocarditis)

만약 defervescence, PaO 2 /FiO 2 의 호전, 항생제 투여 후 3일에서 5일 내에 C-reactive protein의 감소와 같이 pneumonia의 임상 경과가 호전되는 경우 에는, 7일 이후 항생제는 중단해도 된다.

원인균이 nonfermenting gram negative bacillus인 경우에는 치료 기간을 14일 이상으로 해야 한다.

VAP 환자에서 항생제 치료를 8일 시행한 group과 15일 시행한 group을 비교한 대규모의 전향적 다기관 무작위 연구에서 8일 치료 group이 항생제 사용을 줄이고 pulmonary MDR bacteria 발생을 줄였으며, 예후에는 차이가 없었다고 보고하였다.

하지만 nonfermenting gram negative bacilli에 의한 pneumonia 환자에서 8일 치료 group에서 bronchial secretion의 원인균이 eradication된 경우가 더 적었다.

반면에 14일 치료 group은 MDR flora에 의한 colonization과 더 많은 연관이 있었으며 reinfection이 더 많이 발생하였다.

마지막으로 ICU-acquired pneumonia가 임상적으로 의심되며 치료 3일 째 6점 미만의 CPIS를 보인 환자에서는 항생제 중단을 고려할 수 있다.

이런 경우 환자 진단은 pneumonia 아닐 수 있거나 아니면 항생제를 지속 투여하는 것이 필요하지 않은 정도의 mild pneumonia일 가능성 높다.

Chastre J et al, PneumA Trial Group. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003;290: 2588-98.

Treatment Failure

임상 증상의 호전을 위해서는 적어도 3일 이상의 항생제 투여가 필요 하다.

따라서 treatment failure는 항생제 투여 시작 후 3일에서 5일 사이에 평가해야 한다.

Treatment failure 발생율은 30%에서 50% 사이로 알려졌으며, 이는 pulmonary infection의 severity와 complexity를 보여준다고 하겠다.

Treatment failure는 다음과 같이 정의할 수 있다:

1. PaO2/FiO2이 호전되지 않거나 pneumonia로 인해 intubation이 필요 한 경우

한 경우 2. Purulent respiratory secretion과 함께 fever나 hypothermia가 지속 되는 경우

되는 경우 3. Chest radiograph 상에서 pulmonary infiltrates의 증가가 50% 이상 인 경우

인 경우 4. Septic shock이나 multiple organ dysfunction syndrome이 발생 한 경우

SOFA score나 PaO2/FiO2의 호전이 없는 경우 28-day mortality를 매우 강하게 예측할 수 있다.

Treatment failure는 새로운 치료법을 비교하는 임상 연구의 surrogate endpoint가 될 수 있다는 점에서도 중요하다.

Treatment failure가 맞다면, respiratory sample을 다시 얻어야 하며 초기 경험적 치료는 빠르게 재조정해야 한다. Cavitation, pleural effusion, 그리고 treatment의 다른 원인들을 찾기 위해 CT나 ultrasound가 도움이 될 수 있다.

Implementation of Therapeutic Guidelines

Guideline-recommended strategy가 환자에게 매우 중요함에도 이를 실제로 implementation 하는 것은 달성하기 어려운 목표일 수 있다.

Soo-Hoo 등은 1996 ATS guideline에 기반해서 severe hospital-acquired pneumonia 치료에 관한 hospital protocol을 마련했는데, 이 guideline이 임상에 소개된 이후 저자들은 implementation 이전에 pneumonia 환자의 41% 만이 적절한 항생제가 투여되었던 반면에, implementation 후에는 81% 이상에서 적절한 항생제가 투여되었다고 보고하였다(P < 0.01).

게다가 guideline의 implementation 이후에 day 14 mortality가 유의하게 감소하였다(P = 0.03).

Soo Hoo GW et al. Impact of clinical guidelines in the management of severe hospital-acquired pneumonia. Chest 2005;128:2778-87.

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Ibrahim 등은 VAP 환자에서 적절한 초기 항생제 치료를 하기 위해 protocol을 만들고 치료를 7-day course로 할 것을 권유하였다.

이후 VAP 환자들은 protocol에 따라 치료를 받았으며, 경험적으로 치료를 받은 경우(48%)와 비교해서 더욱 적절하게 항생를 투여 받았다(94%)고 보고하였다(P < 0.001).

항생제 치료 기간은 6일로 줄었으며 VAP의 재발도 감소하였다.

Ibrahim EH et al. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2001;29:1109-15.

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​Reference> Textbook of critical care, 7th ed. Jean-Louis Vincent. Elsevier

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